中枢だけでなく、
末梢神経の末端でも
オピオイド性鎮痛が起こっている
痛みに対する鎮痛機能として、下行性疼痛抑制系が有名です。
中脳水道周囲灰白質を中心に、脳から下行し、脊髄後角で入力されてきた侵害受容信号を抑制するというもの。
つまり中枢による鎮痛です。
しかしそれ以外にも、末梢神経の末端で鎮痛作用が起きていることが分かってきました。
◆末梢神経における内因性オピオイド鎮痛
次の研究は、炎症が起こると後根神経節でオピオイドが合成され、軸索流を通して末梢で免疫系から分泌され、末梢神経の末端で鎮痛が起こるというものです。
「末梢組織の炎症は、後根神経節ニューロンにおけるオピオイド受容体の合成および軸索輸送の増加をもたらす。」
「ストレスのかかる刺激を受けると、コルチコトロピン放出因子、サイトカイン、ケモカイン、カテコールアミンなどの放出物資に反応して、白血球はオピオイドを分泌する。」
「一旦分泌されると、オピオイドペプチドは末梢オピオイド受容体を活性化し、感覚神経の興奮性および、炎症誘発性神経ペプチドの放出を抑制することによって鎮痛を生じる。」
Opioids and sensory nerves.
Stein C, et al. Handb Exp Pharmacol. 2009.
次の研究では、免疫細胞からオピオイドが放出されると言っています。またそのオピオイドは、後根神経節で作られたものが、軸索流を介して末端に送られていると言っています。
だからこそ炎症が起こると、軸索流でのオピオイド輸送が活発になるそうです。
「免疫細胞由来オピオイドペプチドと一次求心性（感覚）ニューロンの末梢神経の末端上のオピオイド受容体との相互作用は、疼痛を抑制する最も広く研究されている免疫機構の一つである。」
「末梢炎症組織において、これらのオピオイドペプチドは、免疫細胞から産生され、放出され、そして感覚神経末端上のオピオイド受容体を活性化する。」
「ラットの皮膚では、軸索の膜、微小管およびミトコンドリアに関連して、無髄軸索の末梢神経終末にμオピオイド受容体およびδオピオイド受容体が検出された。」
「これは、神経ペプチドおよび他のタンパク質と同様のオピオイド受容体が後根神経節において合成され、次いで軸索輸送を介して中枢および末梢神経終末に運ばれるという概念と一致する。」
「末梢炎症の誘発後数日で、坐骨神経線維におけるオピオイド受容体の軸索輸送は非常に増強される。」
Opioid Receptors on Peripheral Sensory Neurons
Christoph Stein.
次の研究では、そのオピオイドのメインはエンドルフィンであり、炎症が起こると免疫細胞からのオピオイドが活発になるそうです。
さらに表皮のケラチノサイトからもオピオイドが発現されることが示されています。
「特にオピオイド受容体の発現および有効性の両方が、増加している炎症において、鎮痛における末梢オピオイド受容体の関与を支持する。」
「免疫細胞は、β-エンドルフィン、メト - エンケファリン、およびダイノルフィン-Aなどの多数のオピオイドペプチドを含むことが示されているが、免疫細胞が媒介する抗侵害受容に関与する主なオピオイドペプチドはエンドルフィンであると考えられている。」
「例えば、ラット足モデルにおいて、局所的に作用するオピオイド作用物質は、炎症組織における機械刺激に対する侵害受容閾値を有意に増加させるが、非炎症組織においては増加させない。」
「人の研究では、慢性炎症組織が急性炎症組織および非炎症組織と比較して、改善された鎮痛反応を示すことを示している。」
「これらの知見は、炎症が末梢におけるオピオイド受容体メカニズムを促進することを示している。」
「オピオイドペプチドはケラチノサイトで発現されることが示されており、これらの細胞が内因性オピオイド受容体作用物質の重要な供給源であり得ることが示唆されている。」
「後足が炎症しているラットでは、ストレス誘発性鎮痛は主に末梢性オピオイド受容体に結合して炎症性疼痛を効果的に軽減する内因性オピオイドによって媒介される。」
Endogenous opioid analgesia in peripheral tissues and the clinical implications for pain control.
Daniel Kapitzke, Irina Vetter, Peter J Cabot
◆皮膚とオピオイド
次の研究では、末梢神経の末端以外にも、ケラチノサイトやメラノサイト、毛包にもオピオイドが関係しているとのことです。
「オピオイド系はそのような相互作用の優れた例であり、オピオイド受容体（ＯＲ）およびそれらの内因性オピオイド作用物質は、末梢神経線維、ケラチノサイト、メラノサイト、毛包および免疫細胞を含む、異なる皮膚構造において機能的であるという証拠が増えている。」
「皮膚のオピオイドおよびそれらの受容体は、内因性オピオイド系の一部を構成し、エンケファリン、エンドルフィン、ダイノルフィン、エンドモルフィンなどのペプチド、ならびに３つのオピオイド受容体（μ受容体、δ受容体、κ受容体）を含む。」
Opioids and the skin – where do we stand?
Paul L. Bigliardi Desmond J. Tobin Claire Gaveriaux‐Ruff Mei Bigliardi‐Qi
◆結論
これらのことから、中枢による下行性疼痛系以外にも、末梢神経の末端や皮膚でオピオイドによる鎮痛機能があるということが分かります。
脳－脊髄ー末梢神経それぞれで鎮痛機能が働き、さまざまな疼痛抑制が行われています。
